Отчет о проведении клинических испытаний
Цель исследования – изучение клинико-эпидемиологических особенностей Ротавирусной инфекции у детей в современных условиях и оценка эффективности проводимой терапии
Материалы и методы.
За период с марта по июнь 2011 г. из 1386 больных, поступивших в городскую больницу № 3 г. Санкт-Петербурга с диагнозом ОКИНЭ, у 241 ребенка (17,4%.) подтверждена ротавирусная инфекция.
Обнаружение ротавирусных антигенов группы А проводилось с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) однократно в образцах стула, собранного в первые сутки с момента поступления ребенка в стационар. ИФА осуществлялся с помощью тест-системы «Рота-антиген», разработанной на основе поликлональных антител (НИИЭМ им. Пастера). Для расшифровки диагноза проводилось бактериологическое исследование фекалий у всех детей на предмет энтеропатогенов (Shigella sp., Salmonella sp., патогенные E. coli, Iersinia sp., Campilobakter sp.) и оппортунистических бактерий (gramnegativ bacteria, staphylococci). Подтверждение условно-патогенной этиологии заболевания осуществляли полуколичественным методом, в соответствии с критериями оценки этиологической значимости того или иного УПМ, дважды - при поступлении и через 15 дней после выписки из стационара. Также в стандарт обследования входили исследования с дизентерийным, сальмонеллезным и иерсиниозным эритроцитарными антигенными диагностикумами в РНГА с целью обнаружения специфических антител в динамике заболевания. Рутинные клинические и биохимические тесты проводились по общепринятым методикам. Потеря воды со стулом свыше 10 мл/кг массы тела в сутки расценивалась как диарейный синдром. Тяжесть дегидратации определяли клинически.
В день поступления в стационар всем больным назначалась базисная терапия, которая включала: диету ( низколактозная); оральную регидратацию ; по показаниям, инфузионную терапию (глюкозо-солевыми растворами); этиотропные средства (интерфероны, противоротавирусный иммуноглобулин); энтеросорбенты ; ферменты ; пробиотики.
40 больным с РВИ (в возрасте от 1 мес. до 5 лет) проводилась пробиотическая терапия. В зависимости от применения пробиотика все дети были разделены на 2 группы. Возрастной состав групп: от 1-го мес. до 1-го года – 17 детей (42,5%), от 1-го года до 3-х лет – 17 детей (42,5%), от 3-х до 5 лет – 6 детей (25%). Из 40 больных: мальчиков – 25 (62,5%), девочек – 15 (37,5%). Госпитализированы в первые сутки от начала заболевания – 27 детей (67,5%), во вторые сутки – 6 детей (15%), на третьи сутки и позже – 7 детей (17,5%). Преморбидный фон у 80% детей был отягощен ранним переходом на искусственное вскармливание, недоношенностью, перинатальной энцефалопатией, анемией, дисбактериозом кишечника, дискинезией желчевыводящих путей. Все 40 детей поступили в стационар в среднетяжелом состоянии с умеренно выраженными симптомами интоксикации (беспокойство, слабость, вялость, снижение аппетита и др.), развитием токсикоза с эксикозом I ст. у 26 больных (65%), II ст. – у 14 больных (35%). Начальными проявлениями РВИ было повышение температуры от 37,10 до 380С у 22 больных (55%), от 38,10 до 390С – у 13 больных (32,5%), выше 39,10С – у 5 детей (12,5%). У всех больных отмечались признаки поражения ЖКТ, включающие срыгивания, рвоту, болевой синдром, метеоризм, диарею. Рвота отмечалась у 34 детей (85%) с частотой от 1-го до 3 раз/сут – у 12 больных (35,3%), от 4 до 10 раз/сут – у 22 больных (64,7%). Нелокализованные абдоминальные боли отмечались у половины больных, явления метеоризма – у 31 ребенка (77,5%). Одновременно или через несколько часов после рвоты у всех больных появлялся жидкий обильный водянистый стул: с частотой до 5 раз/сут - у 14 детей (35%); от 6 до 10 раз/сут – у 23 детей (57,5%); свыше 10 раз/сут – у 3 детей (7,5%). Патологические примеси в стуле (слизь, зелень) визуально определялись у 26 детей (65%), у трети их них наблюдались прожилки крови. У всех больных в копроцитограмме отмечались различной степени выраженности нарушения: жирные кислоты, нейтральный жир, крахмал, перевариваемая ? клетчатка, йодофильная флора, свидетельствующие о развитии синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). У 26 детей (65%) наряду с признаками нарушения переваривания и всасывания в копроцитограмме определялся колитический синдром (лейкоциты и эритроциты). У всех детей с РВИ в посевах кала на УПМ выявлено снижение роста полноценной кишечной палочки и активация Е.colli с измененными свойствами. У 32 больных (80%) высевалась УПМ (St.aureus, P.mirabilis, P.vulgaris, P.rettgeri, Kl.pnevmoniae, Kl.oxytoca, C.freundii, E.cloacae), превышающая допустимые концентрации в 1,5-2 раза. У 12 больных (30%) одновременно высевалось несколько возбудителей.
Первая группа – основная (20 детей) получала пробиотик Примадофилус детский, содержащий Bifidobacterium infantis Bifidobacterium longum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus. Данный препарат не содержит лактозу, может назначаться с рождения, устойчив к антибиотикам, содержит пребиотик мальтодекстрин. Препарат назначался в дозе: детям от 1-го мес. до 1-го года – 0,5 чайной ложки, от 1-го года до 5 лет – 1 чайная ложка 1 раз в день до еды в условиях стационара и после выписки из клиники общей продолжительностью 16-18 дней.
Вторая группа – группа сравнения (20 детей) получала пробиотики (лактобактерин – 5 детей, линекс – 5 детей, бифиформ – 10 детей) в возрастной дозировке, в условиях стационара и после выписки из клиники общей продолжительностью 16-18 дней. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, срокам поступления в стационар, преморбидному фону, тяжести заболевания, базисной терапии.
Результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.
Результаты исследования, обсуждение и заключение.
Из поступивших в стационар 1386 детей с диареей, ротавирусный антиген обнаружен у 241 ребенка (17,4%). Частота ротавирус-позитивных случаев варьировала в зависимости от возраста детей и сезона. Размах колебаний составил от 0 до 81,8%. Наиболее часто ротавирусы выявлялись в зимне-весенний период (февраль-апрель) и ни одного случая не обнаружено в сентябре.
Пик регистрации детей с ротавирусной диареей приходился на март-апрель, составляя соответственно 27,4% и 15,4%. В летние месяцы ротавирусная инфекция (РИ) встречалась с частотой от 2,9 до 5,4%. С декабря отмечался сезонный подъем РИ (8,7%). Заболевания ротавирусным гастроэнтеритом возникали как в виде спорадических случаев, так и в виде вспышек. Спорадические заболевания регистрировались в течение всего года, однако в зимние месяцы количество их возрастало.
Наиболее часто ротавирусы выявлялись в фекалиях детей в возрасте от 1-го мес. до 2-х лет, составляя в сумме 66,3%, с возрастным пиком от 1-го года до 2-х лет (43,1%). Примерно с одинаковой частотой ротавирусы выделялись от детей в возрастных группах с 2-х до 3-х лет, 3-х до 5 лет и с 1-го мес. до 1-го года (19,5 - 23,2%). У детей старше 5 лет ротавирусный антиген обнаружен у 2,9%. Основная часть больных направлялась в стационар в первые три дня от начала заболевания. Результаты клинико-лабораторного исследования позволили установить моноротавирусную инфекцию у 112 детей (47,9%) и микстротавирусную у 129 детей (52,1%). Структура микстротавирусной диареи была следующей: у 44,2% детей обнаружена УПМ, у 27,9% – нужна расшифровка (ЭПЭ), у 15,5% – сальмонеллы, у 12,4% – шигеллы.
У детей в возрасте до одного года ротавирусная моноинфекция диагностирована у 12,1% детей, микстРВИ у 87,9%. В большинстве случаев была выявлена УПМ – 59,7%, ЭПЭ – 25,9%, сальмонелла – 13,8%. Среди УПМ наиболее часто выделялись стафилококки, клебсиеллы, протей, цитробактер, синегнойная палочка. У детей в возрасте от 1-го года до 2-х лет также был выявлен высокий процент микстинфекции (72,2%), но УПМ выделялись реже – 29,2%, шигеллы – 29,8%, сальмонеллы – 39,5%, и только ЭПЭ – 1,5%. Среди детей старше 2-х лет моноинфекция встречалась у большинства больных (85,3%), микстинфекция – у 14,7%. Ассоциантами были, как правило, шигеллы и ЭИЭ.
Клиническая картина РВИ зависела от возраста и преморбидного фона больных, а также от присутствия других патогенов в испражнениях. Заболевание преимущественно протекало в среднетяжелой форме (66%), легкая и тяжелая формы регистрировались реже (29,9 и 4,1% соответственно).
Клинические проявления моноРВИ во всех возрастных группах характеризовались острым началом. Наиболее постоянными были следующие клинические признаки: рвота, диарея, лихорадка, снижение аппетита, боли в животе. Повышение температуры отмечалось у 93,7% больных, в большинстве случаев лихорадка была в пределах 38-39°С (52,7% детей) общей продолжительностью 2-3 дня, только у 5,4% детей лихорадка сохранялась до 8-10 дней.
Другие симптомы интоксикации – вялость, адинамия, снижение аппетита, головная боль, срыгивание – были выявлены у 64,3%. Постоянным признаком РВИ была рвота или срыгивание, наблюдаемые у всех больных. Рвота появлялась одновременно с диареей у 25,9% детей, но чаще предшествовала ей. Рвота, как правило, была многократной у 67,9%, но непродолжительной (1-3 дня) у 85,7%.
Ведущим симптомом заболевания, отмечавшимся у всех больных, была диарея. Характер стула – частый, обильный, водянистый, желтого цвета, пенистый, с резким запахом и незначительной примесью зелени. Значительно реже кашицеобразный желтого цвета. Кратность стула до 5 раз в сутки отмечена у 41,1%, с 6 до 10 раз – у 53,6%, более 10 раз – у 5,4%. Длительность диареи в среднем составила 4-6 дней у 73,2%. Боли в животе умеренные, без четкой локализации, метеоризм, урчание по ходу кишечника отмечены у половины больных. У 10,7% детей в первые три дня болезни выявлены незначительно выраженные катаральные явления верхних дыхательных путей (ВДП): заложенность носа, першение в горле, гиперемия зева.
Особенностью клинического течения моноРВИ имели место в различных группах. У детей до 2-х лет РВИ протекала наиболее типично в среднетяжелой и тяжелой форме. Тяжесть состояния была обусловлена интоксикацией и обезвоживанием I-II ст., выраженностью диарейного синдрома. У детей старше 2-х лет клиническая картина моноРВИ отличалась наличием болей в животе, головных болей, головокружением, слабостью, неярким и кратковременным диарейным синдромом, невысокой лихорадкой, благоприятным течением.
При микстРВИ во всех возрастных группах патогенная и УПФ утяжеляла клиническое течение, усиливая проявления кишечного токсикоза, эксикоза и диарейного синдрома. У 50% больных в стуле присутствовала слизь, прожилки крови. Продолжительность диарейного синдрома и периода лихорадки были достоверно выше в группе больных с микстРВИ диареей.
В группе детей (20 чел.) получающих Примадофилус детский эффективность и безопасность оценивалась на основе анализа основных клинических симптомов заболевания и динамики лабораторных показателей в сравниваемых группах. Достоверные различия выявлены в динамике диарейного синдрома. Продолжительность диареи в основной группе, получающих Примадофилус детский составила 4,1±1,2 дня, в группе сравнения – 5,6±1,0 дня (Р<=0,05). Одновременно с нормализацией частоты и характера стула у больных получавших Примадофилус быстрее исчезали патологические примеси в стуле (слизь, зелень, примесь крови), что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на процессы репарации кишечника. При изучении количественного содержания УПМ установлено, что в обеих группах по окончанию применения пробиотиков у больных повышалось количество ПКП до нормы и уменьшалось количество E.coli с измененными свойствами. В основной группе, получавших Примадофилус детский у всех больных имело место достоверное снижение УПМ, а у 7 (41%) отмечалась полная санация от УПФ. В группе сравнения по окончанию курса лечения пробиотиками у 12 из 15 больных была отмечена тенденция к снижению количества УПМ, однако у 8 больных (53,3%) возбудители St.aureus, P.mirabilis, P.vulgaris, Kl.pnevmoniae выделялись повторно в диагностически значимых концентрациях.
Заключение.
За период проведенных исследований в стационаре ДИБ №3 из 1386 больных с диагнозом ОКИНЭ у 241 (17,4% ) верифицирована ротовирусная инфекция. Заболевание протекало в виде моно- и микстротавирусной инфекции преимущественно в среднетяжелой форме с возрастным пиком от 1-го года до 2-х лет.
Включение в комплексную терапию среднетяжелых форм РВИ у детей синбиотика Примадофилус детский в сравнении с применением других пробиотиков (линекс, бифиформ, лактобактерин) способствовало более быстрому купированию диарейного синдрома и нормализации копроцитограммы. Примадофилус обладает более высоким санирующий эффектом в отношении УПМ (стафилококков, клебсиелл, энтеробактеров, цитробактеров, протея), у 41% отмечалась полная санация, что согласуется с работами Рябчук Ф.Н., и других.
Препарат имеет высокие органолептические свойства, хорошо переносится больными, не дает побочных эффектов.
Тимченко В.Н., Субботина М.Д., Павлова Е.Б.
ГОУ ВПО СПбГПМА Росздарава РФ
Кафедра инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г. Данилевича